Puberté précoce centrale compliquant un bloc enzymatique en 21 hydroxylase dans sa forme virilisante pure diagnostiquée tardivement: à propos d´un cas

¹Service d'Endocrinologie et Maladies Métaboliques, Centre Hospitalier Universitaire Ibn Sina, Rabat, Maroc

^&Auteur correspondant
Zineb Habbadi, Service d'Endocrinologie et Maladies Métaboliques, Centre Hospitalier Universitaire Ibn Sina, Rabat, Maroc

Introduction    

La puberté est une phase de transition complexe régulée par l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG). La puberté précoce (PP) chez la fille est définie par l'apparition des caractères sexuels secondaires avant l'âge de 8 ans [1]. Elle est classée en PP centrale (dépendante des gonadotrophines) et périphérique (indépendante des gonadotrophines) [1]. L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) par déficit en 21-hydroxylase est une cause essentielle de PP périphérique par la production excessive d'androgènes d'origine surrénalienne [2]. Cependant, une exposition prolongée à ces androgènes peut activer prématurément l'axe HHG, transformant une PP périphérique en une puberté précoce centrale [1,3]. La prise en charge de cette transition est complexe, notamment en ce qui concerne la préservation de la taille adulte finale. Ce rapport de cas discute du processus de décision thérapeutique pour une patiente présentant une PPC induite par une HCS avec un âge osseux avancé [1,4].

Patient et observation     

Informations sur la patiente: patiente âgée de 8 ans, issue d'un mariage non consanguin après une grossesse menée à terme et un accouchement par voie basse. Elle est à jour dans son calendrier vaccinal et présente un développement psychomoteur normal. Elle a été adressée pour un dépistage d'une variation de développement sexuel (VDS) car sa sœur aînée est actuellement suivie et traitée pour une VDS secondaire à un bloc enzymatique de la 21-hydroxylase. Elle présente une croissance staturale accélérée et une virilisation des organes génitaux externes notées pendant l'enfance, sans symptômes de perte de sel à la naissance.

Observation clinique: a l'examen physique, la patiente présentait une avance staturale significative, une taille de 142cm (+3 DS) pour un poids de 30kg avec un développement mammaire au stade S3 de Tanner. L'examen dermatologique a révélé un hirsutisme avec un score de Ferriman-Gallwey modifié côté à 15. L'examen génital a montré une virilisation classée au stade 2 de Prader, caractérisée par un orifice périnéal unique, l'absence de petites lèvres et une clitoromégalie (bourgeon génital mesurant 1,5cm, ayant ensuite progressé à 3,5cm).

Chronologie: le dépistage néonatal de l'HCS n'a pas été effectué et aucune atypie génitale n'a été mise en évidence en salle de naissance, retardant ainsi la prise en charge. Ce n'est qu'en août 2024 que la patiente a été convoquée pour évaluation clinique dans le cadre du dépistage de variation de développement sexuel déjà diagnostiquée chez la sœur. Cette évaluation a mis en évidence une avance staturale (+3 DS), une virilisation des organes génitaux classée au stade 2 de Prader, ainsi qu'un âge osseux avancé estimé à 12 ans. Devant ce tableau, nous avons débuté un traitement substitutif par hydrocortisone, à la dose de 15 mg/jour, soit 15 mg/m²/jour. Les résultats de l'imagerie par l'IRM pelvienne et le profil hormonal ont fortement suggéré un profil en faveur d'une puberté précoce centrale. Ce diagnostic a fait l'objet d'une discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire, incluant également le projet d'une chirurgie de féminisation. La surveillance médicale s'est poursuivie avec un ajustement de la dose d'hydrocortisone pour optimiser le contrôle de la maladie.

Évaluation diagnostique: l'évaluation a débuté par la réalisation d'un caryotype revenu en faveur d'un 46, XX, puis le bilan initial a objectivé des taux élevés de 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) (>20 ng/ml), permettant de confirmer le diagnostic d'un déficit en 21-hydroxylase. La maturation squelettique a été confirmée par une radiographie de la main gauche montrant une avance sévère de l'âge osseux. Initialement estimé à 12 ans, il a progressé lors des réévaluations jusqu'à atteindre 13 ans (soit une avance de 5 ans). Parallèlement, l'IRM pelvienne a mis en évidence une imprégnation œstrogénique avec un utérus de morphologie pubertaire (42x23x15 mm) présentant un rapport corps/col supérieur à 1. Le bilan hormonal a objectivé une activation de l'axe hypothalamo-hypophysaire avec une hormone folliculostimulante (FSH) basale à 10,42 mUI/ml et une hormone lutéinisante (LH) basale à 7,02 mUI/ml. Une valeur basale de LH ≥ 0,3 UI/L pose le diagnostic d'une puberté précoce centrale. L'ensemble des données cliniques, radiologiques et biochimiques a permis de retenir le diagnostic définitif d'HCS classique virilisante simple compliquée d'une puberté précoce centrale (PPC) secondaire.

Intervention thérapeutique: après la confirmation diagnostique, un traitement substitutif par glucocorticoïdes a été instauré à base d'hydrocortisone à la dose de 15 mg/jour (répartie en deux prises) pour remédier au déficit en cortisol et freiner la production excessive d'androgènes surrénaliens. Au cours du suivi, cette posologie a été légèrement majorée pour optimiser le contrôle biochimique de la maladie. L'évolution clinique vers une puberté précoce centrale nécessite généralement l'association des agonistes de la GnRH, dont le but est de bloquer la progression pubertaire et de préserver le potentiel de taille adulte. Toutefois, la décision collégiale de ne pas instaurer de blocage pubertaire reposait sur la maturation squelettique sévèrement avancée de la patiente (âge osseux estimé à 13 ans). En effet, la littérature établit que le bénéfice statural du traitement par analogues de la GnRH est nul au-delà d'un âge osseux de 12 ans chez les filles. Conformément aux recommandations actuelles privilégiant une prise de décision partagée en équipe multidisciplinaire, la patiente est en cours de préparation pour une génitoplastie féminisante visant à corriger la clitoromégalie (en préservant le faisceau neurovasculaire) et le sinus urogénital. Une augmentation transitoire des doses de glucocorticoïdes (dose de stress) sera par ailleurs indispensable pendant la période intra- et postopératoire dans le but de prévenir tout risque de crise surrénalienne aiguë liée au stress de l'anesthésie et de la chirurgie.

Suivi et résultats: la patiente bénéficie d'une surveillance clinique et biologique régulière à un rythme trimestriel. Lors du dernier suivi réalisé en avril 2026, la patiente présentait une taille de 147,5cm (+3 DS). L'évaluation hormonale retrouvait une 17-hydroxyprogestérone (17-OHP) à 90,1 ng/mL ainsi qu'une testostéronémie à 0,518 ng/mL, témoignant d'un équilibre biologique imparfait de la maladie, malgré le fait que l'objectif thérapeutique ne repose pas sur une normalisation stricte de la 17-OHP. Devant ce contrôle insuffisant, une augmentation de la posologie de l'hydrocortisone a été entreprise après s'être assuré d'une bonne observance thérapeutique. En cas de persistance d'un contrôle clinique et biologique insuffisant malgré l'optimisation de l'observance, un fractionnement plus important de l'hydrocortisone, jusqu'à trois voire quatre prises quotidiennes, pourrait être envisagé afin de mieux reproduire le rythme nycthéméral physiologique du cortisol et de compenser sa courte demi-vie plasmatique. À défaut d'un équilibre satisfaisant, le recours à des stratégies thérapeutiques innovantes, telles que les granulés oraux pédiatriques d'hydrocortisone, les formulations à libération modifiée biphasiques ou l'administration continue par pompe sous-cutanée, pourrait constituer une alternative thérapeutique pertinente et prometteuse.

Perspective de la patiente: le diagnostic tardif et l'apparition précoce des signes pubertaires ont initialement suscité une forte anxiété; la patiente et ses parents soulignent que la pathologie et les choix thérapeutiques leur ont été clairement expliqués.

Consentement éclairé: un consentement éclairé a été obtenu de la part des parents de la patiente pour la publication de ce rapport de cas et de toutes les données cliniques l'accompagnant

Discussion     

Ce cas illustre une complication classique du diagnostic tardif de l'HCS. Dans l'HCS, un déficit de cortisol entraîne l'accumulation de précurseurs qui sont déviés vers la voie des androgènes surrénaliens [2]. L'exposition périphérique à des niveaux élevés de stéroïdes sexuels provoque la croissance staturale accélérée et la fermeture prématurée des épiphyses [1-3]. De plus, l'exposition prolongée aux androgènes réduit la sensibilité du générateur de pulsations de GnRH au rétrocontrôle négatif des stéroïdes sexuels, déclenchant finalement une activation précoce de l'axe HHG et une véritable puberté précoce centrale [1,3].

Un atout majeur de ce cas, bien qu'il soit unique, est la documentation claire de la transition consécutive de l'hyperandrogénisme périphérique vers la puberté centrale. L'objectif principal de l'adjonction d'agonistes de la GnRH dans la PPC induite par l'HCS est de préserver le potentiel de taille adulte et de stopper l'avance de l'âge osseux [1]. La littérature médicale indique que les meilleurs résultats sur la taille finale sont obtenus lorsque le traitement par GnRH est interrompu à un âge osseux d'environ 12 ans chez les filles. Pour notre patiente, il était déjà estimé à 13 ans au moment où l'activation centrale a été confirmée. De ce fait, le blocage pubertaire n'aurait offert aucun bénéfice statural [1].

Conclusion     

Ces constats soulignent l'importance cruciale du dépistage néonatal de masse pour le déficit en 21-hydroxylase permettant une détection précoce et un traitement par glucocorticoïdes prévenant ainsi les conséquences dévastatrices de l'hyperandrogénisme sur la maturation squelettique et le développement pubertaire.

Conflits d'intérêts     

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

Contributions des auteurs     

Prise en charge de la patiente: Zineb Habbadi, Kaoutar Rifai et Nada Ait Kassi. Rédaction de l'article: Zineb Habbadi, Kaoutar Rifai et Nada Ait Kassi. Révision et correction de l'article: Ghizlane Sabbar, Hinde Iraqi et Mohamed El Hassan Gharbi. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

Références