Hémosidérose pulmonaire révélant un déficit en HLA classe II chez un nourrisson de 9 mois: à propos d´un cas

¹Service de Pédiatrie Générale, Hôpital Militaire d'Instruction Mohamed V, CHU Ibn Sina, Rabat, Maroc

^&Auteur correspondant
Lemrabott Hamada Beddi, Service de Pédiatrie Générale, Hôpital Militaire d'Instruction Mohamed V, CHU Ibn Sina, Rabat, Maroc

Introduction    

L'hémosidérose pulmonaire est une affection respiratoire rare et sévère chez l'enfant correspondant à une hémorragie alvéolaire chronique et/ou à des exacerbations aiguës. La présentation classique de l'HPI comprend une hémoptysie, une anémie et des opacités alvéolaires radiologiques [1]. Nous rapportons ici un cas démonstratif, révélateur d'une pathologie rare et grave : le défaut d'expression des molécules HLA de classe II. Il s'agit d'une maladie génétique rare, à transmission autosomique récessive, liée à des mutations des gènes régulant l'expression des molécules HLA de classe II [2].

Patient et observation     

Information du patient: T.M, nourrisson de sexe masculin, âgé de 9 mois, admis pour une détresse respiratoire aiguë et pâleur.

Chronologie: le nourrisson avait dans les antécédents personnels une notion d'hospitalisation à l'âge de 7 mois pour bronchiolite aiguë, premier épisode. Dans les antécédents familiaux, on notait une consanguinité de premier degré, une mère asthmatique et deux décès dans la fratrie, une sœur à l'âge de 6 mois dans un tableau de détresse respiratoire et un frère à l'âge de deux mois de cause inconnue. La grossesse s'était déroulée sans particularité avec une naissance au terme de 37 semaines d'aménorrhée par césarienne dont l'indication était une présentation de siège avec un poids de naissance de 3 500 g, un Apgar de 10/10 et une bonne adaptation à la vie extra-utérine. Le développement psychomoteur s'avérait normal et l'allaitement était mixte avec une diversification alimentaire à l'âge de 6 mois.

Résultats cliniques: l'examen clinique trouvait à l'admission un nourrisson hypotonique, hyporéactif, en mauvais état général, fébrile à 38,5 °C avec une fréquence cardiaque à 130 battements/min, une fréquence respiratoire à 65 cycles/min, une saturation artérielle en oxygène à 87% à air ambiante, un TRC < 3 s, un poids à 9 kg (+1 DS), taille à 71 cm (+1 DS). Par ailleurs, on notait une pâleur cutanéo-muqueuse marquée, un tirage sous-costal, un battement des ailes du nez et des râles crépitants diffuses aux deux hémichamps pulmonaires. L'auscultation cardiaque était normale, sans souffle ni galop ; les aires ganglionnaires étaient libres; il n'y avait pas d'hépato-splénomégalie ni de signes cutanés.

Démarche diagnostique: la radiographie du thorax de face mettait en évidence un syndrome alvéolo-interstitiel diffus (Figure 1). Le diagnostic initialement retenu était celui d'une bronchiolite aiguë, deuxième épisode. Une hospitalisation était décidée avec une oxygénothérapie à 3 L/min, des nébulisations répétées au salbutamol et du méthylprednisolone par voie intraveineuse à raison de 2 mg/kg toutes les 8 heures. L'hémogramme montrait des leucocytes à 5800/mm³, des lymphocytes à 4200/mm³, une neutropénie sévère à 200/mm³, une anémie à 7,1 g/dl normochrome normocytaire. La CRP était à 35 mg/l et le bilan infectieux (sérologie SARS-CoV-2 avec IgG et IgM, PCR SARS-CoV-2, ECBU) était négatif. Devant l'absence d'amélioration clinique franche avec persistance de la détresse respiratoire hypoxémiante et l'aggravation du syndrome anémique, une TDM thoracique était demandée. L'échographie cardiaque était normale. Cette présentation clinique de bronchiolite était atypique et il s'agissait finalement d'une pneumopathie infiltrative diffuse vu l'aspect à la TDM thoracique (Figure 2). Une analyse sémiologique des données de l'interrogatoire, à savoir la consanguinité parentale de premier degré et l'antécédent de deux décès dans la fratrie survenus avant l'âge d'un an, a permis d'attirer l'attention. L'auscultation pulmonaire trouvait paradoxalement des fins râles sibilantes contrastant avec la sévérité de la détresse respiratoire, ceci pouvant s'expliquer par l'anémie qui semblait être au-devant du tableau. Devant cette pneumopathie infiltrative diffuse, nous avons évoqué d'autres diagnostics étiologiques. En effet, il est important d'évoquer une atteinte pulmonaire dans le cadre d'une maladie générale (collagénoses, vascularites, sarcoïdose, maladies de surcharge, histiocytose langhéransienne, infiltrations tumorales, syndromes lymphoprolifératifs, hémosidérose pulmonaire, tuberculose pulmonaire, infections opportunistes sur déficit immunitaire héréditaire ou acquis…). Les examens microbiologiques réalisés (PCR multiplex sur prélèvement nasal à la recherche du VRS, virus influenza, parainfluenza et adénovirus, la recherche de Pneumocystis jirovecii dans les aspirations bronchiques, sérologie contre le cytomegalovirus) sont négatifs et le dosage de l'enzyme de conversion était normal. Devant les éléments atypiques précédemment décrits, le syndrome pneumo-anémique et le syndrome alvéolo-interstitiel bilatéral. Un lavage broncho-alvéolaire était réalisé, montrant un aspect très inflammatoire de la muqueuse bronchique (Figure 3). L'étude cytologique trouvait des macrophages à 46%, des lymphocytes à 12%, PNN à 42%, une coloration de Perls positive, avec un score de Golde estimé à 187 (Figure 4). Une telle présentation doit évoquer une infection opportuniste sur un déficit immunitaire acquis ou primitif, ce qui a imposé de s'interroger sur le statut immunitaire de notre patient. Le bilan de première intention dans ce contexte comprend un hémogramme, une sérologie VIH, un dosage pondéral des immunoglobulines et un immunophénotypage lymphocytaire. L'hémogramme a révélé une anémie et une neutropénie. Le dosage pondéral des immunoglobulines a mis en évidence un déficit en IgA. L'immunophénotypage lymphocytaire a précisé une proportion diminuée de lymphocytes CD3 et CD4 natifs et l'absence d'expression des molécules HLA de classe 2 sur les lymphocytes B et les monocytes. La recherche sur prélèvement de LBA d'un Pneumocystis jirovecii et d'un cytomégalovirus était négative. Le diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse a donc conduit à la découverte d'un déficit immunitaire combiné (déficit en HLA de classe 2) chez ce nourrisson.

Intervention thérapeutique: prise en charge aux urgences pédiatriques (ne sera pas détaillée ici). Traitement de l'hémosidérose pulmonaire: ce nourrisson a reçu une corticothérapie à base de prednisone à la posologie de 2 mg/kg/j, associée à un traitement adjuvant. Prise en charge du déficit immunitaire: elle consistait en une perfusion d'immunoglobulines polyvalentes tous les 21 jours. Cependant, en attendant de trouver un donneur compatible, une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques constitue le traitement de référence chez notre patient. Une antibioprophylaxie au cotrimoxazole à raison de 20 mg/kg/j a débuté chez notre patient afin de prévenir les infections opportunistes, en l'occurrence la pneumocystose.

Suivie du patient: après un recul de 4 mois, elle est marquée par la survenue d'une allo-immunisation (RAI positifs) surajoutée à l'anémie hémolytique auto-immune préexistante ayant comme conséquence des hémolyses aiguës répétées nécessitant des transfusions sanguines itératives à un rythme de 3 semaines. Cependant, sur le plan respiratoire, le nourrisson n'a plus de symptomatologie respiratoire.

Perspective du patient: notre patient est en attente d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.

Consentement du patient: les parents ont donné leur consentement éclairé pour la publication de ce cas clinique et des images associées. Ils ont été informés que toutes les données permettant l'identification de leur enfant ont été supprimées afin de garantir l'anonymat.

Discussion     

L'hémosidérose pulmonaire est une pathologie rare mais grave. Une détresse respiratoire aiguë sifflante chez un nourrisson est fréquemment une bronchiolite aiguë [2]. Dans notre observation, plusieurs éléments atypiques ont fait douter de ce diagnostic : l'absence d'amélioration clinique franche après un traitement symptomatique bien conduit, le syndrome anémique associé et le syndrome alvéolo-interstitiel radiologique marqué, bien que ce dernier élément puisse s'associer à un tableau clinique de bronchiolite et à d'authentiques pneumonies virales (VRS, adénovirus, influenzae et parainfluenzae) [3]. En effet, certains signes d'alerte (les cytopénies chez notre patient) doivent être recherchés et orienter vers l'éventualité d'autres diagnostics tels qu'une pathologie respiratoire chronique (pneumopathies interstitielles diffuses, fibroses pulmonaires, dysplasies broncho-pulmonaires, mucoviscidose), ou un déficit immunitaire primitif [2]. Ainsi, le tableau respiratoire évoquant une bronchiolite a révélé une pneumopathie infiltrative diffuse, qui est l'hémosidérose pulmonaire. L'incidence de l'HPI est d'environ 0,24 à 1,23 par million d'habitants et affecte principalement les enfants [4].

Chez notre patient, le délai diagnostique est de deux mois en raison de la symptomatologie parlante et de l'intolérance à cette hémorragie intra-alvéolaire. L'une des limites de notre observation est que le diagnostic d'HPI n'a pas été confirmé par une biopsie pulmonaire. Cependant, en présence de macrophages chargés d'hémosidérine dans le LBA et de symptômes pulmonaires chroniques, un diagnostic d'HPI peut être posé [5] . Les antécédents de deux décès inexpliqués dans la fratrie et le caractère récidivant ou persistant des symptômes nous ont poussés à rechercher un déficit immunitaire, plus précisément un déficit en HLA classe II. Dans cette pathologie, les premières infections apparaissent en moyenne vers l'âge de 4 mois. Les modes de révélation les plus fréquents sont les infections broncho-pulmonaires récidivantes et la diarrhée chronique [3]. Au plan immunologique, le déficit en HLA de classe II affecte les réponses immunitaires humorales (hypogammaglobulinémie) et cellulaires spécifiques (lymphopénie CD4 et défaut de réponse aux stimulations antigéniques) [3]. Les molécules HLA de classe II sont des glycoprotéines hétérodimériques transmembranaires codées par des gènes situés sur le bras court du chromosome 6 [3]. La majorité des patients atteints est d'origine maghrébine [6]. Les données de la littérature montrent que l'hémosidérose pulmonaire est plutôt fréquemment associée à l'intolérance aux protéines de lait de vache (syndrome de Heiner), à la maladie cœliaque (syndrome de Lane-Hamilton), ainsi qu'à la trisomie 21 [7]. Bien qu'elle soit extrêmement rare, aucun cas n'a été rapporté dans la littérature. L'association d'une hémosidérose pulmonaire et d'un déficit immunitaire par défaut d'expression des molécules HLA de classe II conforte l'hypothèse d'origine immunologique commune aux deux affections. Les manifestations auto-immunes associées aux déficits immunitaires primitifs décrites dans la littérature étaient une anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie, neutropénie et vascularite multiviscérale [8]. L'intérêt de notre observation était de rapporter une manifestation auto-immune inhabituelle et urgente (hémosidérose pulmonaire) ayant révélé le déficit immunitaire en HLA classe II chez notre patient. L'évolution de l'HPI est très variable d'un enfant à l'autre. La maladie peut évoluer lentement et provoquer une anémie chronique et une insuffisance respiratoire progressive (par fibrose pulmonaire). Dans les cas d'hémosidérose pulmonaire secondaire, l'évolution dépend de la maladie à l'origine de l'hémosidérose, pour laquelle il peut y avoir un traitement adapté. Si la greffe des cellules souches hématopoïétiques permet une rémission de l'hémosidérose pulmonaire chez notre patient, une origine secondaire au déficit immunitaire en HLA classe II saurait, dans ce cas très probable, être l'objectif d'études scientifiques ultérieures.

Une étude indienne publiée en 2019 est prometteuse: tous les patients se sont vus prescrire un régime sans lait et ont été traités par prednisolone orale (1-1,5 mg/kg/jour) et hydroxychloroquine (HCQ). Les patients ayant présenté une récidive d'hémorragie pulmonaire lors de la diminution des stéroïdes, ont été traités par l'azathioprine, qui a ensuite été prescrite systématiquement après 2 à 4 semaines de traitement, lorsque la diminution progressive des stéroïdes a été amorcée. Un enfant qui ne répondait pas à l'azathioprine a été induit par des impulsions mensuelles de cyclophosphamide par voie intraveineuse. Dans cette série de patients, les résultats étaient satisfaisants. En effet, lors du suivi (durée moyenne de 3 ans, 10 mois), il n'y a pas eu de récidive et, après une rémission de plus de deux ans, l'azathioprine a été progressivement réduite et l'hydroxychloroquine a été poursuivie [9]. Le pronostic de l'hémosidérose pulmonaire semble s'être amélioré avec le temps. Alors qu'il y a vingt ans, la survie moyenne était de trois ans après le diagnostic, les données récentes montrent une survie à cinq ans dans 86% des cas [6]. Cette amélioration significative est probablement due à l'instauration précoce et à l'utilisation à long terme d'un traitement immunosuppresseur. Pour se résumer, la corticothérapie représente la première ligne de traitement, y compris le palmitate de dexaméthasone incorporé dans les liposomes (lipostéroïde). La transplantation de cellules souches hématopoïétiques en cas de déficit en CMH de classe II est difficile du fait des complications, notamment la toxicité liée au traitement, les infections opportunistes graves, le rejet du greffon, même dans le contexte d'un greffon de frère ou sœur HLA apparié [10]. Nos données combinées à la littérature publiée suggèrent que l'utilisation de busulfan associé au cyclophosphamide est insuffisante pour permettre une prise de greffe reproductible chez les patients atteints de cette maladie [10].

Conclusion     

Cette observation rappelle l'importance de mettre en cause le diagnostic de bronchiolite aiguë, notamment lorsque l'évolution semble atypique et inhabituelle. La vigilance du clinicien doit être constante afin d'évoquer rapidement un diagnostic différentiel, dont l'évolution peut être fatale en l'absence de traitement. En effet, un premier épisode de dyspnée sévère chez un nourrisson peut être le mode de révélation d'une pathologie dysimmunitaire. Le pronostic, certes sombre, peut être amélioré par une prise en charge étiologique rapide et précoce, la corticothérapie générale et l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Conflits d'intérêts     

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts

Contributions des auteurs     

L'auteur principal a assuré la prise en charge du patient, la collecte des données cliniques, la revue de la littérature et la rédaction initiale du manuscrit. Les co-auteurs ont participé à la prise en charge du patient, à l'analyse des données, à la revue de la littérature et à la discussion des résultats. Tous les auteurs ont lu de manière critique le manuscrit et ont approuvé la version finale.

Figures     

Figure 1: radiographie du thorax montrant des opacités alvéolo-interstitielles bilatérales

Figure 2: TDM thoracique montrant un aspect de pneumopathie interstitielle bilatérale sévère

Figure 3: aspect très inflammatoire de la muqueuse bronchique lors du LBA

Figure 4: coloration de Perls avec contenu des macrophages alvéolaires en bleu, intensité de la coloration fonction de la charge en hémosidérine

Références