Original article | Volume 33, Article 221, 18 Jul 2019 | 10.11604/pamj.2019.33.221.11678

Le syndrome de Kallmann-de Morsier: Ă  propos de trois cas

Halima Marhari, Fatima Zahra Chahdi Ouazzani, Hanan El Ouahabi, Laila Bouguenouch

Corresponding author: Halima Marhari, Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU Hassan II, Fès, Maroc

Received: 16 Jan 2017 - Accepted: 29 Jun 2019 - Published: 18 Jul 2019

Domain: Endocrinology

Keywords: Hypogonadisme hypogonadotrope, mutation génétique, impubérisme, aménorrhée, anosmie

©Halima Marhari et al. Pan African Medical Journal (ISSN: 1937-8688). This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution International 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Cite this article: Halima Marhari et al. Le syndrome de Kallmann-de Morsier: Ă  propos de trois cas. Pan African Medical Journal. 2019;33:221. [doi: 10.11604/pamj.2019.33.221.11678]

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Original article

Le syndrome de Kallmann-de Morsier: Ă  propos de trois cas

Le syndrome de Kallmann-de Morsier: Ă  propos de trois cas

Kallmann-de Morsier syndrome: about 3 cases

Halima Marhari1,&, Fatima Zahra Chahdi Ouazzani1, Hanan El Ouahabi1,2, Laila Bouguenouch2,3

 

1Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU Hassan II, Fès, Maroc, 2Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès, Université Sidi Mohamed Ben Abdellah, Fès, Maroc, 3Unité de Génétique Médicale et d'Oncogénétique, Laboratoire Centrale d'Analyses Médicales, CHU Hassan II, Fès, Maroc

 

 

&Auteur correspondant
Halima Marhari, Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition, CHU Hassan II, Fès, Maroc

 

 

Résumé

Le syndrome de Kallmann-de Morsier (KS) est une maladie génétique du développement du système olfactif caractérisée par l'association d'un hypogonadisme hypogonadotrophique par déficit en gonadolibérine (GnRH) et d'une anosmie ou hyposmie. Le diagnostic se fait le plus souvent à l'adolescence devant une absence de puberté spontanée associée à un trouble de l'odorat, avec visualisation sur l'IRM hypothalamo-hypophysaire d'une hypoplasie voire une aplasie des bulbes et/ou des lobes olfactifs. Parfois, le diagnostic peut être évoqué dans la petite enfance devant l'association d'une cryptorchidie et d'un micropénis. Une mutation dans l'un de ses gènes connus n'est retrouvée que dans moins de 30% des cas et donc plusieurs autres gènes restent à découvrir. Grâce au traitement hormonal, la puberté se produit dans tous les cas, et la fertilité peut être obtenue dans la plupart des cas. Dans la présente étude, nous rapportons 3 cas de patients atteints de ce syndrome.


English abstract

Kallmann-de Morsier syndrome (KS)  is a genetic disease of the olfactory system characterized by the association of hypogonadotropic hypogonadism also referred to as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency and anosmia or hyposmia (with hypoplasia or aplasia of the olfactory bulbs). Apart from sporadic cases that occur most often, familial Kallmann’s syndrome is being described with increasing frequency. Diagnosis is mainly made in adolescents with absence of spontaneous puberty associated with smell disorders with hypoplasia or even aplasia of the bulbs and/or of the olfactory lobes on MRI. Sometimes, the diagnosis may be suspected in early childhood due to the association of cryptorchidism and micropénis. A mutation in one of known genes is only found in less than 30% of cases and, therefore, many other genes are still to be found. Hormone therapy allows pubertal growth in all cases and fertility can be obtained in most of the cases. We here report 3 cases of patients with this syndrome.

Key words: Hypogonadotrophic hypogonadism, genetic mutation, impuberism, amenorrhea, anosmia

 

 

Introduction    Down

Le syndrome de Kallmann-de Morsier (KS) ou dysplasie olfacto-génitale, est défini par l'association d'un hypogonadisme hypogonadotrope et d'une anosmie ou hyposmie [1] et se caractérise par une hétérogénéité à la fois génétique et phénotypique. L'hypogonadisme est dû à des anomalies du développement neuronal affectant la migration prénatale des neurones à GnRH [2], alors que l'anosmie est secondaire à une atrophie des bulbes et/ou des lobes olfactifs. Cette maladie touche environ 1 garçon sur 10000 et est 4 fois moins fréquente chez la fille, il est possible que cette prévalence féminine soit sous-estimée du fait d'un diagnostic féminin moins visible. Le diagnostic se fait le plus souvent à l'adolescence devant une absence de puberté spontanée associée à un trouble de l'odorat, avec visualisation sur l'IRM hypothalamo-hypophysaire d'une hypoplasie voire une aplasie des bulbes et/ou des lobes olfactifs. Sur le plan génétique, deux formes sont décrites : la forme familiale et la forme sporadique qui reste la plus fréquente [3]. A ce jour, huit gènes ont été identifiés, néanmoins aucune mutation dans l'un de ses huit gènes n'est retrouvée chez environ 60 à 65% des patients. Sur le plan thérapeutique, le traitement hormonal a pour objectif de déclencher la puberté et de maintenir les caractères sexuels secondaires. Par les trois cas cliniques, suivis en ambulatoire dans le service d'Endocrinologie du CHU Hassan II de Fès, nous allons essayer de clarifier certains aspects clinico-biologiques, génétiques et radiologiques du KS chez une population marocaine.

 

 

Patient et observation Up    Down

Cas 1: patient âgé de 20 ans, célibataire, sans antécédents pathologiques notables, qui présentait un impubérisme avec notion d'anosmie; chez qui l'examen clinique avait retrouvé un patient en surpoids, impubère avec des testicules intra-scrotaux de 1,5 cm x 1,5 cm en bilatéral, un micropénis (-2,5DS), une pilosité pubienne stade I de Tanner, une pilosité axillaire absente et une gynécomastie stade III. Au bilan biologique un hypogonadisme hypogonadotrope était noté: FSH=0.07mUI/ml (0,95-11,95) LH=0.08mUI/ml (1,14-8,75), testostéronémie basse à 0.5ng/ml, avec à l'IRM hypothalamo-hypophysaire une agénésie des bulbes olfactifs (Figure 1). L'étude génétique n'avait pas objectivé de mutations au niveau des gènes étudiés (KAL1, FGFR1, FGF8, CHD7, PROKR2, PROK2, HS6ST1, WDR11, SEMA3A, GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, SOX10, TAC3, TACR3), avec un caryotype 46 XY. Les autres axes hypothalamo-hypophysaires étaient indemnes et l'échographie rénale était sans particularité. Le patient était mis sous androgénothérapie (Enanthate de testostérone) avec une bonne évolution clinique: érection, éjaculation présentes, verge de 5cm. Pour sa gynécomastie le patient était adressé en chirurgie plastique pour une prise en charge esthétique.

 

Cas 2: patiente âgĂ©e de 22 ans, cĂ©libataire, sans antĂ©cĂ©dents pathologiques notables, qui prĂ©sentait une amĂ©norrhĂ©e primaire avec une anosmie chez qui l'examen clinique avait retrouvĂ© une patiente maigre (IMC Ă  16,8 kg/m2), impubère: les seins stade II, la pilositĂ© pubienne stade III de Tanner et la pilositĂ© axillaire peu fournie. Sur le plan biologique, un hypogonadisme hypogonadotrope Ă©tait objectivĂ©: FSH =0,74mUI/ml (2-10), LH= 0,09mUI/ml (0,5-5), œstradiol < 10pg/ml et sur le plan radiologique, l'IRM hypothalamo-hypophysaire avait montrĂ© une hypoplasie des bulbes olfactifs et une hypotrophie des gouttières olfactives. L'Ă©tude gĂ©nĂ©tique Ă©tait sans particularitĂ© notamment pas de mutations retrouvĂ©es avec un caryotype normal. L'exploration des autres axes hypothalamo-hypophysaires n'avait pas objectivĂ© d'insuffisance et l'Ă©chographie rĂ©nale Ă©tait normale. La patiente Ă©tait mise sous traitement hormonale substitutif avec apparition des cycles menstruels rĂ©guliers.

 

Cas 3: patiente âgĂ©e de 30 ans, cĂ©libataire, sans antĂ©cĂ©dents pathologiques notables, qui prĂ©sentait une amĂ©norrhĂ©e secondaire sans anosmie ni hyposmie associĂ©e avec Ă  l'examen clinique: patiente en obĂ©sitĂ© totale avec des caractères sexuels stade V de Tanner. Un hypogonadisme hypogonadotrope Ă©tait notĂ©: FSH=3,49mUI/ml (3-7), LH=1,55mUI/ml (0,5-5), œstradiol<10pg/ml (140-400), prolactine=21,58ng/ml, testosterone=0,41ng/ml, HGPO: glycĂ©mie Ă  T0=0,73g/l, Ă  T120=0,75g/l (hyper-insulinisme) et Ă  l'IRM hypothalamo-hypophysaire: une hypoplasie des bulbes olfactifs et hypotrophie des gouttières olfactives. L'Ă©tude gĂ©nĂ©tique n'avait pas objectivĂ© de mutations, l'exploration des autres axes hypothalamo-hypophysaires Ă©taient sans particularitĂ© et l'Ă©chographie rĂ©nale n'avait pas objectivĂ© de malformations ni d'anomalies. La patiente Ă©tait mise sous traitement hormonale substitutif avec apparition des cycles menstruels rĂ©guliers. Pour le syndrome mĂ©tabolique: la patiente Ă©tait mise sous mesures hygiĂ©no-diĂ©tĂ©tiques associĂ©es Ă  la metformine 1500mg/jr avec bonne Ă©volution clinique et biologique.

 

 

Discussion Up    Down

Le syndrome de Kallmann a Ă©tĂ© dĂ©crit pour la première fois en 1944 par Franz Josef Kallmann, un gĂ©nĂ©ticien d'origine allemande Ă©migrĂ© aux Etats-Unis; c'est une cause importante de dĂ©faut complet ou partiel, de dĂ©veloppement pubertaire et rĂ©sulte le plus souvent d'une sĂ©crĂ©tion diminuĂ©e simultanĂ©e des 2 gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH. Le tableau clinique du KS est variable suivant le sexe et l'importance du dĂ©ficit. Il sera Ă©voquĂ© chez le garçon devant l'existence d'une cryptorchidie uni ou bilatĂ©rale et/ou d'un micropĂ©nis au cours de la pĂ©riode nĂ©onatale [4]. Le plus souvent, le diagnostic est suspectĂ© devant une absence de dĂ©veloppement pubertaire après l'âge de 14 ans, ce qui est le cas chez le patient rapportĂ© dans la première observation. Ă€ ce stade, la prĂ©sence d'un micropĂ©nis et/ou d'une cryptorchidie est très en faveur de l'hypogonadisme hypogonadotrope congĂ©nital et rend improbable le diagnostic de retard pubertaire simple qui est une cause beaucoup plus frĂ©quente de retard pubertaire avec gonadotrophines basses [5] cependant la dĂ©tection prĂ©pubertaire est facilitĂ©e quand il existe dĂ©jĂ  un cas familial. Chez la fille, de mĂŞme que notre deuxième cas rapportĂ©, le KS est rĂ©vĂ©lĂ© par une amĂ©norrhĂ©e primaire dans plus de 90% des cas; le dĂ©veloppement mammaire est très variable, souvent prĂ©sent et parfois presque normal [6]; concernant la pilositĂ© pubienne, elle peut ĂŞtre absente, clairsemĂ©e ou mĂŞme normale. Sous une forme attĂ©nuĂ©e, l'hypogonadisme peut ĂŞtre limitĂ© Ă  une anovulation chronique, alors que la sĂ©crĂ©tion d' œstradiol est adĂ©quate pour le dĂ©veloppement de l'endomètre laissant apparaitre une seule menstruation (amĂ©norrhĂ©e primo-ordinaire) ou une oligomĂ©norrhĂ©e chronique ou un test au progestatif positif [7]. Dans tous les cas, il faudra rechercher des signes cliniques associĂ©s fortement Ă©vocateurs du syndrome de Kallmann comme une anosmie, des syncinĂ©sies (mouvements en miroir), anomalie de l'attention visuelle, anomalie de la motricitĂ© oculaire, ptosis, syndrome cĂ©rĂ©belleux, surditĂ©, pieds creux, palais creux, fente labiale et/ou palatine, agĂ©nĂ©sie dentaire agĂ©nĂ©sie rĂ©nale.

 

Devant une suspicion clinique d'un SK, un bilan sanguin s'impose, qui va rĂ©vĂ©ler un hypogonadisme hypogonadotrope (testostĂ©ronĂ©mie <3,5nmol/l chez le garçon et des concentrations sĂ©riques d'œstradiol faibles chez la fille, parfois en dessous de la limite de dĂ©tection), avec des taux plasmatiques de LH et FSH bas ou paradoxalement normaux. La GnRH a une courte demi-vie, et ne peut ĂŞtre mesurĂ©e dans le sĂ©rum; cependant chaque pulse de GnRH est synchrone avec un pulse de LH, cette dernière est donc la mesure infĂ©rĂ©e de la GnRH. Pour l'inhibine B, on la retrouve diminuĂ©e par rapport au stade pubertaire [8]. L'Ă©valuation des fonctions antĂ©hypophysaires est impĂ©rative afin d'Ă©valuer l'ensemble des fonctions hypophysaires; cette prĂ©caution permet de ne pas mĂ©connaĂ®tre d'autres insuffisances, tout particulièrement de l'axe corticotrope qui pourrait ĂŞtre peu parlante cliniquement. L'IRM s'est rapidement imposĂ©e comme examen de choix pour confirmer le diagnostic de syndrome de Kallmann de Morsier, en analysant les voies olfactives, situĂ©es au-dessus de la lame criblĂ©e de l'Ă©thmoĂŻde. Toutes les sĂ©quences permettent de dĂ©terminer l'absence ou non des bulbes olfactifs et l'Ă©paisseur de la coupe ne doit pas excĂ©der 3mm. Sa performance a Ă©tĂ© prouvĂ©e pour dĂ©tecter de subtiles anomalies morphologiques notamment chez les enfants trop jeunes pour ĂŞtre testĂ©s du point de vue de l'olfaction [9] en montrant une agĂ©nĂ©sie ou une hypoplasie des bulbes olfactifs. Ainsi, il est impĂ©ratif d'effectuer un examen uroradiologique dĂ©taillĂ© chez les patients atteints de KS Ă  la recherche des anomalies rĂ©nales en raison de leur frĂ©quence et leur diversitĂ© [10].

 

Le KS est génétiquement hétérogènes et plusieurs modes de transmission génétique ont été décrits: récessif lié au chromosome X (KAL-1), autosomique dominant ou récessif; cependant, les cas sporadiques sont de loin les plus fréquents et seuls 30% environ des malades possèdent des mutations au niveau des gènes connus (KAL1, KAL2, PROK2, PROKR2, FGF8, FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, FLRT3, SEMA3A, GNRHR, CHD7, SOX10 et IL17RD) [11]. Alors, nos patients rapportés font partie de la population des 60% sans mutation génétique décelée. Pour le diagnostic moléculaire, il est important notamment chez les malades désireux de procréer afin d'évaluer, avant l'induction hormonale de la fertilité, le risque encouru par la descendance. Le traitement de l'hypogonadisme en cas de KS vise aussi bien de déclencher le développement pubertaire avec des injections de testostérone chez les hommes et des oestro-progestatifs chez les femmes puis assurer le maintien des caractères sexuels secondaires, que le développement de la fertilité, en faisant appel aux gonadotropines ou pulsatile GnRH pour obtenir la croissance testiculaire et la spermatogénèse chez les mâles ou l'ovulation chez les femelles, ce qui permet de restaurer la fécondité dans une grande majorité des cas [12]. Pour le traitement hormonal transitoire post natal des garçons atteints pour simuler la poussée postnatale des gonadotrophines, son efficacité n'est pas encore démontrée au terme de son impact ultérieur sur leur vie [13]. Concernant le conseil génétique, il doit être adapté à chaque famille et doit prendre en compte la forte variabilité phénotypique, y compris au sein d'une même famille.

 

 

Conclusion Up    Down

À la lumière de ce qui précède, le KS est une pathologie rare dont le diagnostic est basé sur les preuves cliniques de la maturation sexuelle arrêtée ou incomplète associées à une anosmie ou hyposomie (qui est un critère inconstant) et est confirmé par le dosage hormonal et l'IRM hypothalamo-hypophysaire centrée sur les bulbes olfactifs; toutefois l'étude génétique n'est pas toujours concluante vu que plusieurs gènes restent à découvrir, d'où l'intérêt de mener dans l'avenir des études génétiques plus approfondies dans ce sens. Ainsi, grâce au traitement hormonal, la puberté se produit dans tous les cas; à cet effet, un diagnostic précoce s'impose afin d'assurer une prise en charge optimale.

 

 

Conflits d'intĂ©rĂŞts Up    Down

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts.

 

 

Contributions des auteurs Up    Down

Tous les auteurs ont contribuĂ© Ă  la mise en œuvre et la rĂ©alisation de ce travail. Ils dĂ©clarent Ă©galement avoir lu et approuvĂ© la version finale du manuscrit.

 

 

Figure Up    Down

Figure 1: IRM cérébrale montrant une agénésie bilatérale des bulbes olfactifs

 

 

RĂ©fĂ©rences Up    Down

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